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重大发现!揭示蛋白PARP-1新功能为治疗众多疾病奠定基础
点击次数:364 发布时间:2016-08-23
 

重大发现!揭示蛋白PARP-1新功能为治疗众多疾病奠定基础

在一项新的研究中,来自美国德州大学西南医学中心的研究人员鉴定出一类蛋白的一种之前未知的作用:作为基因活性和RNA加工的调节物发挥作用。相关研究结果近期发表在Science期刊上,论文标题为“Chemical genetic discovery of PARP targets reveals a role for PARP-1 in transcription elongation”。

论文通信作者、德州大学西南医学中心塞西尔-艾达格林繁殖生物学科学部门主任W. Lee Kraus博士说,这类被称作聚二磷酸腺苷核糖聚合酶(PARP)的蛋白的这种新发现的功能“可能为开发新的疗法提供新的思考方式。”

zui近几年,作为潜在的癌症疗法,抑制PARP的药物已引起人们的极大关注。2014年,*PARP抑制剂被美国FDA批准用于治疗某些卵巢癌,而且大约140项临床试验---包括在德州大学西南医学中心开展的几项临床试验---当前正在研究这些药物对不同癌症类型的影响。

Kraus博士说,迄今为止,大多数研究仅关注PARP抑制剂对DNA修复和维持基因组完整性的影响。

他说,“人们往往认为PARP抑制剂通过阻断DNA修复发挥作用。当抑制这种修复时,能够促使癌细胞被杀死。然而,我们的研究证实PARP也在基因调节和DNA合成中发挥着关键性作用,这些作用不同于PARP促进DNA修复的作用,但是当遭受抑制或改变时,也是致命性的。”

研究人员首先开发出一种创新性的化学基因测定方法来监控PARP蛋白家族的三种不同成员的酶活性和鉴定被这三种蛋白靶向修饰的蛋白。

Kraus博士说,“在我们开发出这种技术和意识到它在鉴定PARP的作用靶标中发挥强大作用后,我们改变这种方法的用途来研究整个基因组的ADP核糖基化。” 

研究人员着重关注一种被称作负延伸因子(negative elongation factor, NELF)的蛋白复合体,它是PARP-1的一种作用靶标,其中PARP-1是PARP蛋白家族的一个成员。NELF参与转录调节,即细胞用来控制基因活性的一种主要过程。

Kraus博士说,“我们能够发现PARP-1在乳腺癌细胞中对NELF的修饰如何改变基因开启和关闭,从而潜在地改变这些细胞的生物学特征。这是一种新的关联性。”

Kraus博士说,这些发现产生的治疗影响不于癌症。他说,“PARP也在炎性疾病和心血管疾病中发挥着关键性作用,而且在模式动物的研究中,有强有力的证据证实PARP抑制剂与这两种疾病的治疗结果改善存在关联。通过发现PARP的新生物学特征,我们拓展了对这些蛋白发挥什么作用的理解。我们的结果为利用PARP抑制治疗癌症和其他疾病打开新的大门。”

 

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