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TNF-α:促炎细胞因子
点击次数:377 更新时间:2023-10-27


肿瘤坏死因子α(TNF-α)是一种多能性细胞因子,其与受体TNFR1 或TNFR2 结合后向下传导的信号,可影响细胞坏死和凋亡。近年来,靶向TNF-α治疗已广泛用于溃疡性结肠炎、克罗恩病、银屑病、类风湿性关节炎、强直性脊柱炎等各类自身免疫性疾病,如阿达木单抗、依那西普、英夫利昔单抗、戈利木单抗、妥珠单抗等,并获得显著疗效。但也有研究提示抗TNF-α治疗可引起新的自身免疫性疾病,并且在有癌症病史患者中应用的安全性尚不清楚。近日,Akbar K Waljee等一项在线发表于《柳叶刀胃肠病学和肝脏病学》的研究表明,抗TNF-α治疗并未增加癌症复发或新发癌症风险。

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何为TNF-α?

TNF-α即肿瘤坏死因子α,也被称作cachectin和TNFSF1A,是TNF超家族的配体。它是一种多效细胞分子,在炎症、细胞凋亡和免疫系统发育中起着核心作用。


TNF-α由巨噬细胞、单核细胞、中性粒细胞、CD4 +T细胞、NK细胞分泌。许多转化细胞分泌TNF-α。TNF-α属于促炎细胞因子,参与正常炎症反应和免疫反应,可以协同调节其它细胞因子的产生、细胞存活和死亡来协调组织的稳态。


TNF-α存在两种生物活性形式:跨膜形(tmTNF-α)和分泌形(sTNF-α)。在许多病理状态下表达增多,包括败血症、恶性肿瘤、心脏衰竭和慢性炎性疾病。TNF-α也可以由肿瘤相关微环境中的恶性细胞和免疫细胞产生,其作为内源性肿瘤启动子,通过产生炎症生态环境来促进恶性疾病的进展。


TNF-α对各种肿瘤细胞有细胞毒性,是介导细菌感染的免疫应答的一个重要因素。在感染性休克、自身免疫疾病、风湿性关节炎、炎症和糖尿病也扮演了重要的角色。


02

TNF-α生物活性

TNF是一种真正的多效因子,具有多种生物学效应。它可直接作用于T细胞、B细胞、Mφ、NK细胞等效应细胞, 在细胞水平上发挥作用。

    TNF与相应的受体结合后可向细胞内移,被靶细胞溶酶体摄取导致溶酶体稳定性降低,各种酶外泄,引起细胞溶解。也有认为TNF激活磷脂酶A2,释放超氧化物而引起DNA断裂,磷脂酶A2抑制剂可降低TNF的抗病效应。TNF或可改变靶细胞糖代谢,使细胞内PH降低,导致细胞死亡。
TNF可作用于血管内皮细胞,通过激活前凝血质的平衡和血管内皮细胞的抗凝物活性,损伤内皮细胞或导致血管功能紊乱,使血管损伤和血栓形成,造成肿瘤组织的局部血流阻断而发生出血、缺氧坏死。因为肿瘤细胞周围有丰富的血管组织,若破坏这些血管系统,就可阻断肿瘤细胞的营养、能量的供应,因而可有效地治疗肿瘤。

    TNF可引起发热并诱导肝细胞急性期蛋白的合成 。TNF引起发热可能是通过直接刺激下丘脑体温调节中枢和刺激巨噬细胞释放IL-1而引起,还可通过IL-1、TNF-α刺激其它细胞产生IL-6。TNF作为内源性热原质是其负面效应的一个体现。

    TNF还可促进细胞的增殖和分化。TNF促进T细胞MHCⅠ类抗原表达,增强IL-2依赖的胸腺细胞、T细胞增殖能力,促进IL-2、CSF和IFN-γ等淋巴因子产生,强有丝分裂原或外来抗原刺激B细胞的增殖和Ig分泌。TNF-α对某些肿瘤细胞具有生长因子样作用,并协同EGF、PDGF和胰岛素的促增殖作用,促进EGF受体表达。TNF也可促进c-myc和c-fos等与细胞增殖密切相关的原癌基因的表达,引起细胞周期G0期向G1期转变。最近报导TNF-β(LT)是EB病毒转化淋巴母细胞的自分泌生长因子,抗LT抗体、s-TNFR以及TNF-α能抑制EB病毒转化淋巴细胞的增殖。
TNF在体外可刺激骨质破坏和再吸收,抑制新骨形成。将重组TNF加入体外骨培养物可使多核的破骨细胞数增加,矿化的骨质质量下降,骨胶原(骨质的主要成分)合成抑制。TNF刺激骨吸收是通过诱导成骨细胞产生一种可溶性因子完成的。

    TNF也可对机体免疫功能起调节作用。它能促进T细胞及其它杀伤细胞对肿瘤细胞的杀伤;它也可促进CTL表达MHCⅠ类抗原,并增强CTL对病毒感染细胞的杀伤作用。

    另外,TNF-α可通过影响嗜中性粒细胞活性发挥作用。嗜中性粒细胞是一种特殊的白细胞,它可提供第一道防线,吞噬或杀伤入侵的微生物。在细胞急性炎症反应阶段,它也是一种基本的存在物,可使宿主组织承受损伤。TNF-α刺激嗜中性粒细胞可引起噬菌作用、脱颗粒作用和呼吸爆发活动的增加。TNF可提高中性粒细胞的吞噬能力,增加过氧化物阴离子产生。同时TNF-α可提高中性粒细胞合成PAF的作用并刺激它们释放AA,从而增强ADCC功能,刺激细胞脱颗粒核分泌髓过氧化物酶。TNF预先与内皮细胞培养可使其增加MHCⅠ类抗原、ICAM-1的表达,IL-1、GM-CSF和IL-8的分泌,并促进中性粒细胞粘附到内皮细胞上,从而刺激机体局部炎症反应,TNF-α的这种诱导作用要比TNF-β为强。TNF刺激单核细胞核巨噬细胞增加瘤细胞HLA-DR表达有助于增加肿瘤的免疫原性,提高机体的免疫反应。后来还发现TNF可促进正常人成纤维细胞及恶性肺腺癌等多种细胞产生GM-CSF,这种继发于TNF的GM-CSF分泌将使粒细胞及Mφ数目增加,有助于机体的防御反应。

03

TNF-α的作用机制及生物功能

TNF-α在炎症级联反应的上游启动阶段,是Th1信号通路关键的细胞因子,可以诱导胶质形成细胞和血管内皮细胞表达细胞间粘附分子(ICAM-1),促使活化的中性粒细胞和T细胞由表皮向真皮迁移。TNF-α也参与Th17信号通路,与树突状细胞和组织细胞相互作用产生IL-12和IL-23;IL-23参与初始T细胞分化成Th17细胞的过程,随后Th17细胞分泌IL-17A、IL-17F、IL-6、IL-22、IL-26和TNF-α;上调的Th22细胞增加了IL-22和TNF-α分泌,导致IL-22刺激角质形成细胞的增殖。

TNF-α的生物学功能多种多样,作用机制也比较复杂,一方面对某些类型的感染具有抵抗力,另一方面会导致病理并发症,这可能与激活的各种信号通路有关。

TNF-α可通过激活中性粒细胞和血小板、增强巨噬细胞/NK细胞的杀伤能力以及刺激免疫系统来增强感染抵抗力,还可在多种自身免疫性疾病中发挥病理作用,如移植物抗宿主排斥反应和类风湿性关节炎。TNF-α具有抗恶性细胞毒性,在动物模型中与干扰素联合使用,可治愈侵袭性非免疫原肿瘤。TNF-α还参与生理性睡眠调节。服用外源性TNF-α可诱导睡眠增加。

TNF-α与跨膜TNFR相互作用,通过du特而复杂的信号通路控制细胞生存或诱导细胞凋亡。TNF-α介导激活TNFR1调节多种过程通过细胞凋亡决定细胞命运。通过NF-κB信号途径激活TNFR2会起到细胞保护重要作用。所有有核细胞都表达TNF受体。

图片

来自参考文献:Targeting TNF-α receptors for neurotherapeutics

04

TNF-α的应用研究

TNF具有明显的肿瘤坏死作用,因而其治疗作用的研究已在许多国家开展,动物实验 的结果比较乐观, 但在临床Ⅰ期和Ⅱ期试验中,由于副作用较大给TNF的临床应用带来了阴影。下面首先介绍一下与TNF有关的疾病。

(一)TNF与某些疾病的关系
1、感染性休克
    目前认为革兰氏阴性杆菌或脑膜炎球菌引起的弥漫性血管内凝血、中毒性休克是由于细菌内毒素刺激机体产生过量TNF-α,引起发热,心脏、肾上腺严重损害,呼吸循环衰竭、甚至引起死亡,其TNF水平与病死率正相关。其发病机理可能是TNF刺激内皮细胞,导致炎症、组织损伤和凝血。TNF也是急性肝坏死的重要因素。病毒性暴发型肝衰竭外周血细胞诱生TNF,IL-1活性提高,且与病情程度相关。目前有关TNF介导内毒素休克的机理还不很清楚。有人认为TNF能促进前凝血酶原活性物质生成,抑制内皮细胞凝血么调节蛋白的表达,改变凝血功能;还促进吞噬细胞和内皮细胞产生IL-1和白三烯,导致DIC和内毒素休克。TNF抗体(抗血清或单克隆抗体)在小鼠、家兔和狒狒体内均有效地阻止致死性内毒素休克的发生。应用抗TNFMcAb治疗脓毒症和化脓性休克已进入Ⅲ期临床试验,抗TNF嵌合抗体治疗细菌性感染也已开始Ⅰ期临床试验。

2、引起恶液质
    TNF-α又称恶液素(cachectin),可诱发机体发生恶液质。其特征是肌肉和脂肪细胞衰竭(这是由于TNF使食欲减退,脂蛋白酶合成抑制所致)等。非常高浓度的TNF还可引起心脏血管的变化和代谢紊乱。

3、与肥胖症中的胰岛素抗性有直接关系
    大量实验证据已证实TNF-α对肥胖期间的胰岛素耐受性有重要作用。可能的机制是其参与了胰岛素的信号过程、介导胰岛素受体阻断的过程等。胰岛素抗性会带来许多病理学问题,如引发糖尿病、引发高脂症、动脉硬化和高血压等。所以对肥胖过程中TNF-α的产生和信号研究将带来肥胖中胰岛素抗性的潜在治疗途径。然而目前尚有许多疑问有待解决:肥胖促发脂肪细胞产生TNF-α的生理成分是什么?TNF-α活动的组织基础是什么?Ser磷酸化的IRS-1抑制胰岛素受体活性的机制是什么?

    鉴于上述弊端,目前许多学者在试图建立新的单独用药方案及联合治疗措施,以降低TNF用量,减少副作用的发生(或程度),达到最佳疗效效果。



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